В 50-х годах н.э. Эфес становится важнейшим центром раннего христианства. В 52-54 годах сюда приезжает апостол Павел и ведет активную миссионерскую деятельность.
Какое-то время в Эфесе жил и апостол Иоанн. Возможно именно здесь он и написал свое Евангелие. Похоронен он был в церкви, которая названа его именем.
Эфес вошел в число тех семи городов, которые были упомянуты в Откровении Иоанна Богослова.
Некоторые средневековые предания говорят, что именно в этом городе провела свои последние годы дева Мария. Первая в мире церковь, освященная во имя Божьей Матери, была построена именно в Эфесе.
С этой местностью связана история о семи спящих отроках, замурованных в пещере заживо, а также о жизни Лазаря Галисийского. Здесь после пыток был казнен святой Порфирий Эфесский, актер, ставший христианином.
В XIV веке епископом в Эфесе был известный борец за чистоту православной веры Марк Эфесский, так и не подписавший унию об объединении с католической церковью на Ферраро-Флорентийском соборе.